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ARTRITE REUMATOIDE

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Doença Reumatóide
(DRe)/Artrite Reumatóide (AR)


Prof. Dr. Wilson Cossermelli
Professor Emérito da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.



A doença/artrite reumatóide é enfermidade inflamatória crônica, sistêmica, de etiologia desconhecida e complexa patogenia, que pode levar a alterações das articulações, com seqüelas e limitações funcionais, às vezes acentuadas, em indivíduos suscetíveis. Pode haver, também, comprometimento de outros órgãos e sistemas, aumentando o grau de mobilidade e condicionando elevação da mortalidade, que pode ocorrer precocemente.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Esses critérios (quatro dos sete são necessários) estabelecidos em 1987 são:

1. Rigidez matinal nas articulações ou em torno delas, com duração de pelo menos uma hora, antes da melhora máxima/desaparecimento completo;
2. Artrite de pelo menos três áreas simultaneamente, com tumefação dos tecidos moles ou aumento do fluido sinovial. As áreas são as articulações falangeanas proximais, metacarpofalangeanas, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarso falangeanas (direita ou esquerda);
3. Artrite das articulações das mãos, com comprometimento de pelo menos uma área: punhos, metacarpofalangeanas, articulações falangeanas proximais;
4. Artrite simétrica nas áreas referidas;
5. Nódulos reumatóides;
6. Fator reumatóide no soro;
7. Alterações radiológicas - osteopenia, redução do espaço articular, sinovite, erosões ósseas.

ETIOPATOGENIA

A DRe/AR tem uma etiologia multifatorial em que elementos genéticos e/ou não-genéticos participam.

Embora a direta evidência de agentes infecciosos não tenha sido conseguida, acredita-se que os microrganismos participam ativamente da eclosão da DRe/AR, possivelmente vírus ou bactéria.

Os achados patogênicos sugerem que a progressão da artrite reumatóide é um evento imunologicamente mediado, o que direciona neste sentido a maioria dos esquemas terapêuticos.

Os vários elementos terapêuticos empregados visam regular a produção de citocinas, como as interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) e TNF-alfa e outros mediadores da inflamação.

CURSO EVOLUTIVO

É variável. Alguns pacientes podem desenvolver manifestações oligoarticulares de curta duração e mínimo dano articular, enquanto outros enfermos podem manifestar acentuado quadro poliarticular, progressivo, com importantes deformidades e anciloses.

É possível, portanto, sob critérios clínicos, admitir uma DRe benigna, com menor possibilidade de deformidade e ancilose, e outra de maior gravidade, caminhando em tempo relativamente curto para essas importantes seqüelas e com acentuadas dificuldades terapêuticas.

Os pacientes que iniciam a enfermidade com idade mais avançada apresentam, em geral, curso evolutivo progressivo da inflamação, mais acentuado ou agressivo.

LABORATÓRIO

Proporciona alguns elementos que com certa freqüência sugerem a doença, como o encontro do fator reumatóide e cujos títulos projetam razoável evidência sobre a doença e sua gravidade.

Outros achados geralmente significativos para avaliar a grandeza da inflamação, das lesões teciduais e do progresso da doença, são a hemossedimentação e proteína reativa C; em alguns casos, a determinação da ferritina pode também ser útil nesses objetivos.

CLÍNICA

Os achados clínicos são úteis para o diagnóstico precoce, particularmente quando os sorológicos estão ausentes. A presença de processo inflamatório articular (Figura) pode ser o alerta para o diagnóstico.


OBJETIVOS DO TRATAMENTO

Alguns fatos devem ser conhecidos em relação ao tratamento dessa doença com características progressivas:

- a poliartrite tem a possibilidade de ocasionar lesões articulares ou erosões dentro dos dois primeiros anos de doença. O tratamento precoce, compatibilizado para esse poder evolutivo pode, em princípio, evitar a formação dessas lesões.

- o tratamento a médio e longo tempos projeta, por outro lado, modificar as lesões teciduais de forma a reduzir a velocidade e a grandeza da inflamação e como conseqüência os danos articulares e outras manifestações, com ênfase aos vasos da sinovial, pois a inflamação se inicia nas células endoteliais, vênulas e capilares, estendendo-se depois às camadas media e externa. Esse componente básico de vasculite é de grande importância prática, atentando-se na terapêutica para as drogas que poderiam modificá-la ou até acentuá-la.

PLANEJAMENTO TERAPÊUTICO

1. alcançar a remissão completa da enfermidade, isto é, o desaparecimento da dor e inflamação articular, rigidez matinal, fadiga tardia, ausência de progressão radiográfica e normalização ou negativação da hemossedimentação e da proteína reativa C;

2. a terapêutica mais efetiva depende do diagnóstico precoce, diminuindo a possibilidade de lesões irreversíveis. É possível que intervenções medicamentosas “eficientes” no início da doença possam evitar as flutuações e a progressão mais rápida, além das seqüelas;

3. o tratamento visa ainda preservar a força muscular e função articular, mantendo ou melhorando a capacidade funcional;

4. é indispensável que haja regular observação dos pacientes, procurando “quantificar” a atividade inflamatória, as repercussões tóxicas dos medicamentos e avaliar a eficiência do programa terapêutico que deverá ser modificado quando necessário, adaptando-o à individualidade.

RESULTADOS

Os resultados da conduta terapêutica dependem de alguns elementos:

- diagnóstico e tratamento precoces em virtude da crescente mortalidade e da mobilidade;

- identificação dos pacientes de alto risco para doença progressiva, pois a previsão de existir doença agressiva (sintomática e/ou anatômica) exige mudanças nas condições e na atuação terapêutica do médico. Uma vez definido que o doente tem provavelmente essa modalidade mais agressiva, deve-se iniciar terapia isolada ou combinada, tendo por objetivo prevenir ou interferir na progressão das erosões radiológicas e melhorar sua capacidade funcional;

- adotar cuidados mais abrangentes e obter maior cooperação do doente;

- considerar os valores laboratoriais que medem a atividade da doença, ao lado da avaliação clínica;

- utilizar as drogas de primeira (antiinflamatórios, de modo geral) e/ou segunda linhas (modificadoras ou controladoras da inflamação). Essa divisão leva o médico em geral à noção errônea de objetivar sintomas em vez de doença, pois pensa-se que as drogas indicadas inicialmente seriam aquelas que corrigem (ou tentam corrigir) as manifestações histológicas inflamatórias da enfermidade;

- não existem condutas terapêuticas totalmente efetivas no controle da doença. Novos fármacos ou agentes terapêuticos admitem maior efetividade para o tratamento dos casos refratários;

- os efeitos colaterais, todos eles merecedores de cuidadosa observação na indicação dos fármacos e depois no acompanhamento evolutivo, não devem limitar, em princípio, o uso de drogas remitivas, em fases precoces da enfermidade.

MEDIDAS GERAIS

Repouso
Os pacientes devem ser orientados quanto ao benefício que o repouso traz juntamente com a terapia medicamentosa. O repouso pode diminuir a resposta inflamatória sistêmica e a imobilização das articulações inflamadas possibilita a reparação, enquanto o exercício contínuo pode se tornar um estímulo pró-inflamatório. Exacerbações agudas da doença podem requerer períodos de repouso ao leito para suprimir o processo inflamatório, porém, um programa de atividade física para manutenção de força muscular e preservação articular deve ser instituído.

Dieta
A dieta, no sentido de haver algum alimento ou bebida que possa contribuir para o início ou progressão da enfermidade, é de pouco valor prático. Nos obesos, a perda de peso é necessária no sentido de diminuir a sobrecarga mecânica e talvez até influindo no metabolismo das gorduras, precursoras de agentes pró-inflamatórios.

Proteção emocional
A abordagem da parte psíquica deve ser extremamente cuidadosa e exige fundamentalmente o conhecimento da doença, além dos problemas do enfermo.

A personalidade reumatóide caracteriza-se pela emotividade e ansiedade, responsáveis pelo desencadeamento sintomático da enfermidade, pela reativação dos surtos e pela manutenção parcial da atividade inflamatória, merecendo uma abordagem psicológica e eventualmente medicamentosa por parte do médico. É indispensável transmitir ao doente o sentido de segurança, através de um contacto claro, objetivo, particularmente naqueles enfermos com atividade inflamatória constante, sintomática e rebelde à terapêutica. A aderência ao tratamento depende da relação médico-paciente.

TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA

Representa o núcleo da programação terapêutica. A estratégia do tratamento, os alvos patogênicos e os efeitos colaterais dos diferentes fármacos devem ser considerados.

Pode-se traçar conduta que dependerá da avaliação das condições inflamatórias, sua graduação e da velocidade de progressão que determinará deformidades e seqüelas.

Daí deriva a necessidade da conduta medicamentosa. Nos casos moderados, as medidas iniciais residem em drogas menos agressivas e, quando necessário, passa-se para fármacos mais potentes, até se chegar aos imunossupressores (citotóxicos ou não) ou até terapêutica biológica.

É indispensável adequada visão dessa conduta, usando drogas com alvos diferentes de atuação e evitando as interações dos fármacos que reduzem a capacidade antiinflamatória dos medicamentos ou levam a efeitos colaterais.

A regra para o benefício passa primeiro pela tolerância ao(s) medicamento(s) e depois pela consideração da efetividade, quando se tenta obter o melhor rendimento da terapia.

Para atingir esse difícil objetivo é preciso, além da educação do paciente e seus familiares, conseguir a melhor educação médica, constantemente aprimorada, amadurecida na experiência clínica e alicerçada nas informações obtidas de estudo dos modelos animais e dos realizados em humanos, com o maior rigor científico.

Estratégia de tratamento
1. As lesões estabelecidas de ossos e articulações são, em geral, irreversíveis;
2. Conhecer criticamente as drogas que controlam parcial ou temporariamente a inflamação;
3. Reconhecer a falta de eficácia ou o surgimento de intolerância;
4. A administração de corticosteróides por longo tempo limita o seu resultado e ainda se acompanha pelos efeitos adversos;
5. O metotrexato é atualmente um dos fármacos mais utilizados como agente terapêutico;
6. O tratamento mais efetivo será aquele relacionado com a patogênese da doença.

Efeitos colaterais
Relevantes na prática, os efeitos colaterais devem ser bem conhecidos, de forma a permitir a identificação precoce, através de acompanhamento rigoroso, para evitar as complicações que limitam a manutenção do fármaco e impeçam a continuação de droga benéfica para a terapia.

A tolerância deve ser adequada para o aparelho gastrointestinal e nos demais órgãos ou sistemas que participam do transporte e metabolização do medicamento, como o hematológico, hepático, renal, etc.

O tempo de administração e a somatória de drogas utilizadas acaba influindo no paciente, pela atuação isolada dos fármacos, associação/interação deles, suscetibilidade individual e, de forma importante, a idade do paciente.

A terapêutica medicamentosa, embora forneça armas imprescindíveis, é por si só incompleta e eventualmente ineficiente, quando pelo seu efeito apenas sintomático. Não esquecer o caráter crônico do sofrimento por que passa o doente, o que gera por vezes resistência e falta de cooperação ao tratamento.

Dessa forma, impõe-se a educação do enfermo, com o esclarecimento da cronicidade da doença, conhecimento dos mecanismos de ação dos medicamentos, o melhor modo de usá-los, a previsão dos resultados, acentuando-se ao paciente que existirá demora na resposta às diversas drogas indutoras de remissão e alertando-o para os principais efeitos colaterais dos diferentes fármacos.

Escolha da terapêutica ideal
Numa fase inicial nem sempre é fácil, em virtude da dificuldade em se predizer o curso da doença, bem como a individualidade de resposta do doente. Neste sentido, um acompanhamento cuidadoso nesta fase se torna imperativo para a programação terapêutica adequada.

De uma forma geral, face a atividade inflamatória moderada, indicam-se os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), nos seus vários grupos químicos, respeitando individualidade, tolerância e doses adequadas. A constatação da ação dos fármacos sobre as cicloxigenases (COX) 1 e 2 proporcionou um novo agrupamento com atividade predominante na COX-2, como os numerosos oxicams disponíveis.

Quando a atividade inflamatória for resistente a esses medicamentos de ação rápida, estaremos autorizados a acrescentar à terapêutica inicial as drogas modificadoras de doença ou de ação lenta (DMARD/SAARD), como os antimaláricos (difosfato de cloroquina, sulfato de hidroxicloroquina), sais de ouro, sulfassalazina, minociclina e, eventualmente, a utilização do metotrexato por via oral.

Nos casos possíveis, inverter a utilização dos medicamentos iniciando-se pelo DMARD/SAARDS e incluindo os AINEs se interesse sintomático o exigir.

Na atividade mais acentuada, rapidamente progressiva, pode até haver indicação dos antiinflamatórios esteróides (AIE), em doses pequenas, de forma transitória ou curta. Nesses casos, é imperativa a indicação de drogas modificadoras (DMARD/SAARD) ou controladoras de doença mais poderosas, como a sulfassalazina em doses de 2-4 g/dia, a D-penicilamina (D-PA) 150-300 mg/dia ou outros agentes citotóxicos, tais como o metotrexato na dose de 5-15 mg/semana e a azatioprina 50-150 mg/dia e os não-citotóxicos, como a ciclosporina, tacrolimus, leflunomida, mofetil micofenolato, minociclina, etc. A ciclosporina, respeitadas as restrições e cuidados na sua administração, age nas citocinas dependentes de células T, como a interleucina 2. O tacrolimus (FK 506), agente imunossupressor, sugere eficiência terapêutica, com efeitos adversos menos freqüentes, mas ainda necessita de acompanhamento mais longo de suas características. A leflunomida é agente benéfico em muitas situações, respeitando as contra-indicações e alguns efeitos adversos. O mofetil micofenolato pode ter utilidade, mas necessita de maior experiência e a minociclina necessita alongado tempo de administração para surgir o resultado.

Frente à resistência da doença a estas medidas, estaremos autorizados a associar fármacos, fazendo o uso combinado das drogas controladoras de doença ou de ação lenta (DMARD/SAARD), de acordo com as várias opções e, eventualmente, os agentes biológicos.

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES (AINEs)

Como regra geral, que admite várias exceções, deve-se tentar inicialmente o emprego dos antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) isolados. A sua utilização se baseia na interferência da expressão final da inflamação, prejudicando a atividade de vários mediadores naturais da inflamação, como as caninas, as prostaglandinas e os radicais livres.

Qualquer AINE pode ser empregado, com finalidade analgésica e antiinflamatória, sabendo-se que nenhum deles altera o curso da doença nem influi na destruição articular.

A escolha do AINE depende de vários fatores, considerando as drogas já empregadas e os efeitos colaterais observados, o custo do medicamento (às vezes limitante no curto ou longo prazo), meia-vida, tolerância e a preferência do doente e do médico, em função de sua experiência e do sistema terapêutico utilizado, particularmente da suspeitada e complexa interação de drogas.

ANTIINFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES (CORTICOSTERÓIDES)

Ainda são empregados, em freqüência elevada, para socorro sintomático, como opção precoce e não tardia ou em situações especiais, quando o sofrimento do doente resiste aos esquemas planejados com AINEs e drogas de ação lenta.

Devem ser evitados, uma vez que não são capazes de alterar a evolução natural da doença e provocam, em longo prazo, efeitos colaterais especialmente danosos, como osteopenia/osteoporose e fraturas patológicas, obesidade, hipertensão arterial e diabetes.

Poderão ser empregados de forma transitória em casos onde as alternativas clássicas dos fármacos de ação lenta ou modificadores ou controladores de doença comprovadamente falharam no seu objetivo ou em pacientes com acentuada atividade inflamatória (chamada “maligna” ou refratária) ou ainda em certas localizações, como a cricoaritenóide.

DROGAS MODIFICADORAS (DMARDs) ou
CONTROLADORAS DE DOENÇA ou DE AÇÃO LENTA (SAARDs)

Classicamente, as drogas modificadoras de doença ou de ação lenta (Disease-modifying anti-rheumatic drugs - DMARD ou slow-acting anti-rheumatic drugs - SAARD), também conhecidas como drogas indutoras de remissão ou drogas de base, constituem opção para os pacientes que não respondem, ou o fazem de forma insatisfatória aos AINEs. Outros tendem a empregá-los mais precocemente, a partir do momento do diagnóstico de certeza da DRe/AR.

São também chamadas drogas antiinflamatórias de ação lenta e, ao contrário dos AINEs, são capazes de promover a remissão duradoura, em graus variáveis, do processo inflamatório. Podem, assim, prevenir ou impedir a lesão articular, chegando a reduzir o custo total da terapêutica e manter pelo menos parcialmente a produtividade do doente.

Fazem parte deste grupo os sais de ouro, cloroquina e hidroxicloroquina, a D-penicilamina, a sulfassalazina, o metotrexato, a azatioprina, o clorambucil, a ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, leflunomida, mofetil micofenolato, minociclina. Todas têm sido submetidas a estudos controlados e mostraram-se efetivas, sendo difícil julgá-las de forma comparativa.

A escolha do fármaco de base depende de uma série de fatores, dentre os quais cabe ressaltar as drogas já empregadas anteriormente, os possíveis riscos, o custo e a experiência pessoal do médico.

Por ser menos tóxica e de custo muito inferior ao dos demais fármacos, a cloroquina (250 mg/dia para adultos) constitui uma primeira opção extremamente atrativa, seguida pela hidroxicloroquina (200-4000 mg/dia para adultos). Além dos antimaláricos, a sulfassalazina (1,0 a 3,0 g/dia) faz parte das primeiras opções, em virtude da segurança, resultado e custo econômico, em pacientes portadores de enfermidade moderada.

Outros recomendam uso combinado de drogas (DMARDs ou SAARDs) desde o início do tratamento, partindo-se para a redução de doses e sua retirada parcial e gradativa após se conseguir o melhor resultado.

IMUNOSSUPRESSORES CITOTÓXICOS

Metotrexato
O metotrexato (MTX), um antifolato, apesar de ser usado anteriormente em outras doenças reumatológicas, veio participar da terapia da artrite reumatóide, sendo sua eficiência observada em prazo curto ou longo, representando um dos caminhos terapêuticos preferidos atualmente para o tratamento de casos refratários.

O metotrexato (MTX) foi aprovado pelo FDA para o tratamento da artrite reumatóide, sendo talvez superior à azatioprina. A seas, vômitos, diarréia e estomatites, principalmente no dia da tomada, que podem ser controlados com protetores gástricos e administração de doses pequenas de ácido fólico, além do fracionamento da dosagem em duas ou três tomadas. Eventualmente, quando tal controle não é atingido ou sintomas são intensos, ou aparece anemia, leucopenia/neutropenia, plaquetopenia, a interrupção da droga se faz necessária.

Por apresentar eliminação renal, o MTX deve ser administrado com cuidado a pacientes com insuficiência renal a fim de minimizar os efeitos colaterais. Reações de hipersensibilidade pulmonar, caracterizada por aparecimento agudo de febre, tosse seca, dispnéia progressiva e marcada hipóxia são descritas mesmo com doses baixas, com melhora após a suspensão da droga e introdução de corticosteróides. Por agir na maturação celular, pode levar a supressão medular.

A associação de metotrexato e AINEs, importante problema na prática, tem suscitado resultados contraditórios. Enquanto alguns afirmam não haver influência, outros encontraram redução do clearance sistêmico e renal resultando em maiores efeitos, inclusive nos colaterais, aumentando a toxicidade.

A neutropenia que ocorre nos casos submetidos ao MTX em baixa dosagem decorre possivelmente da interação com outras drogas, como a penicilina e particularmente no idoso, com a possibilidade de êxito letal. Anemia eventual é um efeito tóxico importante e limitante.

A freqüência de infecções durante o uso do MTX é maior nos enfermos com artrite acentuada em relação a moderada, geralmente nos primeiros 18 meses do tratamento. As infecções oportunistas ocorrem em qualquer período da terapia e são mais freqüentes com o MTX do que com a azatioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida.

As infecções oportunistas podem ocorrer mesmo com doses baixas de MTX e são geralmente determinadas pelo Pneumocystis carinii ou fungos (criptococose, nocardiose, histoplasmose, aspergilose), ou citomegalovírus, com a gravidade decorrente.

Azatioprina e outros citotóxicos
A azatioprina é uma droga imunossupressora que pode eventualmente ser usada no tratamento da DRe/AR, quando da não-resposta a outras drogas de ação lenta, por vários anos. Pode-se iniciar com dose equivalente a 1,0 mg/kg/dia e com aumentos graduais não ultrapassando doses de 2-2,5 mg/kg/dia.

A melhora clínica pode ser percebida após 12 semanas, porém o máximo de resposta somente pode ser atingido após seis meses. Efeitos adversos mais importantes incluem hepatotoxicidade e alterações hematológicas, principalmente leucopenia, anemia, plaquetopenia.

Além da azatioprina e do metotrexato, como os alquilantes, clorambucil (0,05-0,10 mg/kg/dia) e ciclofosfamida (1,5 mg/kg/dia). A ciclofosfamida em doses que induzem leucopenia diminui a progressão da AR, enquanto em doses menores (0,87-1,0 mg/kg/ dia) não foi benéfica. Os citostáticos são drogas de manejo cuidadoso, e seu uso no tratamento da DRe/AR ainda deve ser reservado a casos de difícil controle ou refratários.

Não se deve esquecer da possibilidade desses agentes propiciarem ou induzirem neoplasias. Apesar das dificuldades de análise é possível aceitar certos fatos, como por exemplo a maior freqüência de carcinoma de bexiga com a ciclofosfamida e leucemia aguda relacionada ao uso de alcoilantes.

Ciclosporina
A ciclosporina pode determinar boa resposta na parte articular, mesmo em doses pequenas, tentando evitar a toxicidade renal e a hipertensão arterial; está dirigida para casos com doença ativa e de longa duração. É um tratamento não somente sintomático mas modificador de doença (DMARD), nos casos resistentes ou refratários a outras medicações.

Foi considerada eficiente, incluindo sua ação sobre as manifestações extra-articulares e aparentemente superior à azatioprina quando em doses efetivas. Recomendam-se doses baixas, inferiores a 5 mg/kg/dia, começando por 1,0 mg/kg/dia), como dose-teste, quando será menor o risco de hipertensão arterial e nefrotoxicidade.

Os três fatores de risco para a nefropatia são dose inicial mais elevada, o maior aumento da creatinina sérica e idade mais elevada.

A ciclosporina não deve ser empregada em pacientes com prévia hipertensão arterial ou insuficiência renal, avaliada pelo “clearance” de creatinina. O aparecimento de complicações com doses menores de 5 mg/kg/dia justifica a interrupção da terapêutica. Os AINEs associados à ciclosporina aumentam o risco de nefrotoxicidade, devendo-se nesses casos até prescrever doses pequenas de corticosteróides.

Tacrolimus
O tacrolimus é 100 vezes mais potente que a ciclosporina A (peso por peso) e é um potente imunossupressor, aparentemente não-nefrotóxico. Os efeitos colaterais da ciclosporina limitam seu uso em doenças sistêmicas, mas com o aparecimento do tacrolimus surgem novas possibilidades para seu uso. Experiência em 20 pacientes com artrite reumatóide refratária, na dose inicial de 0,02-0,05 mg/kg/dia, num total de 1 a 3 mg nas 24 horas, associados ou não a outras drogas controladoras de doença, mostrou redução da dor, rigidez articular e dos sinais inflamatórios.

ATIVIDADE REFRATÁRIA OU MUITO ACENTUADA/
ASSOCIAÇÃO DE DROGAS DMARDs

Nessa situação clínica, freqüente na prática, medidas mais poderosas devem ser planejadas:

a. associação de DMARDs
b. uso de produtos ainda não aprovados pelo FDA
c. emprego de produtos biológicos
d. utilização de corticosteróide sistêmico
e. administração de analgésicos narcóticos
f. apoio psicológico
g. manutenção do estado geral

A projeção desse tratamento visa enfrentar doença de maior poder inflamatório e o rótulo para essas medidas é o de terapia “agressiva”, considerando a associação de medicamentos mais tóxica para o organismo e admitindo que a eficiência corre mais ou menos paralelamente. Interessante foi a observação de que a terapia agressiva, usada com propriedade, pode ser não só benéfica, como também menos tóxica.

Diante da mobilidade acentuada e do aumento da mortalidade, várias opções que associam drogas foram empregadas e representam os esquemas mais empregados, muito variáveis, mas com algumas combinações mais empregadas, com associações duplas ou triplas.

A associação de duas drogas modificadoras de doença (DMARDs) pode ser uma estratégia extremamente eficaz no tratamento da DRe/AR.

O benefício da associação pode ser explicado pelo sinergismo das drogas. As combinações são bem toleradas, podendo inclusive ser mais eficazes e menos tóxicas que altas doses de uma monoterapia. Pequenas doses de dois fármacos combinados podem constituir sucesso nesta modalidade terapêutica.

Vasculite reumatóide
São comprometidas artérias de médio e pequeno calibre, arteríolas, veias, vênulas e capilares.

Faz parte da doença reumatóide, de forma inoperante ou pouco expressiva. Pode com a progressão e maior agressividade da doença, acentuada ainda pela ação de alguns medicamentos (como os corticosteróides), atingir um grau de maior inflamação vascular. Nesse patamar de vasculite, de maior gravidade, acentua-se a mobilidade e pode chegar à mortalidade.

A vasculite ocorre geralmente nos doentes com fator reumatóide (soropositivos) (250) e naqueles com títulos elevados. É possível que a arterite seja um fator indutor de arteriosclerose. As alterações vasculares mais acentuadas ocorrem nos pacientes que utilizaram 8 mg ou mais por dia de prednisona ou equivalentes por meses/anos; são menos freqüentes hoje com o uso mais crítico da medicação, ou mesmo, sua não-utilização, a não ser em circunstâncias clínicas especiais. Devem ser evitadas também as modificações bruscas de dosagem.

Os nódulos subcutâneos representam dado clínico objetivo da presença de vasculite.

O tratamento da vasculite reumatóide mais expressiva clinicamente é realizado com emprego da D-penicilamina e imunossupressores, entre eles a azatioprina, metotrexato, clorambucil, ciclofosfamida, nas doses habituais ajustadas à grandeza da manifestação artrítica. Pode-se, quando necessário, associar as medicações, d-penicilamina + imunossupressor, por exemplo.

Combinações efetivas
Várias associações são possíveis, porém destacamos aquelas que envolvem a cloroquina/hidroxicloroquina e o metotrexato. Pacientes em uso de cloroquina/hidroxicloroquina com resposta parcial podem se beneficiar da associação de baixas doses de metotrexato e vice-versa. A associação da azatioprina e cloroquina/hidroxicloroquina também pode ser vantajosa.

Em pacientes que utilizam a D-penicillamina, a adição de baixas doses de metotrexato ou de sulfassalazina pode resultar em uma boa resposta.

A combinação metotrexato e ciclosporina mostrou-se segura e efetiva na artrite experimental, recomendando-se seu uso na artrite reumatóide humana.

Comentários sobre as associações de drogas de ação lenta
É bom acentuar que a associação nem sempre é isenta ou apresenta efeitos secundários pouco importantes. É necessário cuidadoso controle no acompanhamento dos enfermos, para acompanhar os resultados não desejáveis, principalmente os que ocorrem no hematológico e no hepático. Como exemplo, anormalidades enzimáticas hepáticas apareceram com freqüência na associação de aspirina e metotrexato (MTX) e desapareceram com as associações MTX e hidroxicloroquina e aspirina + hidroxicloroquina.

OUTRAS POSSIBILIDADES/AGENTES BIOLÓGICOS

Como o agente causal não está definido, a terapêutica objetiva o intrincado campo imunológico/inflamatório da sinovite crônica.

Os agentes biológicos no tratamento da AR, através de anticorpos monoclonais, pretendem inibir seletivamente subpopulações celulares, moléculas de superfície e a secreção de produtos que contribuem para a resposta imune e obter análogos ou inibidores dos receptores de citocinas capazes de bloquear a sua função seletiva.

Os alvos dos novos recursos terapêuticos foram melhor caracterizados através dos conhecimentos adquiridos no animal e laboratório, pois até então a terapia se desenvolveu sem um conhecimento muito claro dos mecanismos envolvidos no desencadeamento das doenças auto-imunes, principalmente sobre a ativação das células T auto-reativas e na apresentação do antígeno para as células T.

Esses alvos estão agora melhor definidos, como são as moléculas do complexo maior de histocompatibilidade, receptores de células T (TCR), moléculas CD4/CD8, CD3, CD5, CD7, receptores para a adesão de moléculas, citocinas e receptores das citocinas.

Agentes anticorpos anti-TNF-alfa
Os dois agentes mais utilizados, o etanercepte por via subcutânea e o infliximab por infusão endovenosa) e preparados para atuar como antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa que se encontra aumentado no soro e no fluido sinovial de indivíduos com artrite reumatóide, apresentam acentuada atividade antiinflamatória. O TNF-alfa atua pela sua própria atividade e pela sua capacidade de liberar outras citocinas pró-inflamatórias, em especial interleucinas 1, 6 e 8 e estimular a produção de protease (Matteson et al, Lipsky et al, Bathon et al).

Efeitos adversos imediatos do etanercepte são reações no local da injeção, que diminuem com as aplicações seguintes e reação tipo-gripal e, com o infliximab, reação de hipersensibilidade imediata no momento de infusão e produção ou aumento dos títulos dos anticorpos antinucleares. Outras alterações incluem o aparecimento de processos infecciosos, incluindo tuberculose ativa, e síndromes desmielinizantes. Não devem ser empregados diante de qualquer processo infeccioso, viral, bacteriano ou por fungos.

Existe a possibilidade de aparecer malignidade ou doença auto-imune, depois de uso prolongado. Encontrou-se elevação do antígeno carcioembrionário e da beta-2 microglobulina, sem identificação da malignidade.

TERAPÊUTICA FÍSICA E OCUPACIONAL

Não esquecer que é provável que a atividade inflamatória nos casos mais acentuados dificilmente se extingue e poderá ser reestimulada pelo estresse do ato cirúrgico. É muito importante a aceitação pelo doente da intervenção para que ele possa colaborar também na recuperação pós-operatória.

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